La série débute par le suicide d'une mère de famille, Mary Alice Young, dans le quartier bourgeois de Wisteria Lane. Aux yeux de ses amies, son suicide est un mystère inexplicable. Post-mortem, elle observe les habitants de son quartier et commente le quotidien de ses voisines et amies : Lynette Scavo, Gabrielle Solis, Bree Van de Kamp et Susan Mayer.
Gabrielle trompe son mari, Carlos, avec leur jardinier, John Rowland, un mineur, et la mère de Carlos, Juanita, se fait renverser dans un accident de voiture par Andrew, le fils de Bree.
Lynette a abandonné sa brillante carrière de publicitaire pour s'occuper de ses enfants, de vraies terreurs, et ne trouve aucun épanouissement dans sa condition de femme au foyer.
Bree, qui donne l'image d'une parfaite mère au foyer, doit faire face à l'usure de son couple et aux crises d'adolescence de ses enfants, Andrew et Danielle.
Susan est une mère divorcée recherchant désespérément le coup de foudre. Au récit de leurs mésaventures quotidiennes se mêle une intrigue policière, amenant à comprendre pourquoi Mary Alice s'est suicidée.
La deuxième saison se concentre sur la descente aux enfers de Bree après la mort de son mari Rex, le retour de Lynette dans la publicité, la grossesse de Gabrielle et l'arrivée d'une nouvelle voisine : Betty Applewhite, pianiste afro-américaine et ses deux fils, Matthew et Caleb.
Tout au long de la saison, les relations entre Bree et son fils Andrew sont de plus en plus tendues, Gabrielle, enceinte, perd son bébé lors d'une chute dans l'escalier et envisage ensuite l'adoption, Lynette réintègre le monde de la publicité mais a du mal à gérer cette nouvelle vie, la relation amoureuse entre Susan et Mike connaît des hauts et des bas. Mike recherche son fils naturel, Zach, en cavale depuis qu'il l'a menacé, lui et Susan, avec une arme. Karl, l'ex-mari de Susan, vit désormais avec Edie.
Au début de la troisième saison, six mois se sont écoulés depuis la fin des événements de la deuxième saison. Mike Delfino est dans le coma à la suite de l'accident de voiture causé par Orson Hodge, qui s'est marié avec Bree au début de la saison. Pendant ce temps, Andrew est de retour après que sa mère l'a vu aux informations dans un reportage sur les SDF.
La femme qui a donné un enfant illégitime au mari de Lynette, Nora, ainsi que sa fille Kayla, emménagent à Fairview. Gaby et Carlos sont en pleine crise conjugale alors que Xiao-Mei, leur femme de ménage, est enceinte de huit mois et demi de leur bébé. Austin, le neveu d'Edie emménage chez sa tante et entame rapidement une relation avec Julie, la fille de Susan. La saison se conclut par deux mariages, une grossesse feinte, une maladie grave et une rupture provoquant une tentative de suicide.
Dans la quatrième saison, alors qu'Edie se remet de sa fausse tentative de suicide, Carlos décide de rester auprès d'elle à l'hôpital. Gabrielle, fraîchement mariée au nouveau maire de la ville Victor , se rend compte que son mari ne l'aime pas autant qu'elle l'imaginait, et prépare alors un plan d'évasion avec Carlos.
Bree fait semblant d'être enceinte, alors que sa fille Danielle, enfermée dans un couvent, attend vraiment un bébé.
Lynette est atteinte d'un cancer et ne sait pas comment l'expliquer à ses enfants.
Susan, désormais mariée à Mike, voit une de ses anciennes amies, Katherine Mayfair, revenir à Wisteria Lane avec sa fille Dylan et son mari Adam. Mais dans le quartier, personne ne se doute que cette famille si charmante cache un terrible secret.
La cinquième saison commence cinq années après les événements de la quatrième saison. Le premier épisode est introduit par un accident de voiture qui a eu lieu trois ans auparavant, le soir de l'anniversaire de mariage de Mike Delfino et Susan Mayer. Ces derniers percutent une voiture conduite par une mère de famille et sa fille, Lila et Paige Dash.
Porter et Preston ont maintenant 16 ans et Lynette a fort à faire, Gaby a deux filles assez enrobées pour leur âge, Bree est devenue une véritable femme d'affaires de la cuisine et son fils Andrew est désormais son agent. Katherine quant à elle, n'aime pas la nouvelle Bree, qui se met trop en avant et oublie qu'elle est son associée.
Susan a un nouvel amant, Jackson Braddock, mais elle le voit en cachette et ne veut pas le présenter à ses amies. À la surprise des habitants, Edie revient à Wisteria Lane avec son nouveau mari, Dave Williams, un homme charmant mais très étrange.
Dans la sixième saison, Juie Mayer revient à Wisteria Lane rendre visite à sa mère ; Lynette fait face à une nouvelle grossesse non désirée vu qu'elle attend de nouveau des jumeaux ; la nièce de Carlos, Ana, s'amuse à dépasser les limites avec Gabrielle ; Bree essaie de relativiser sa liaison avec Karl ; et Susan s'avère être la future épouse de Mike Delfino. À la suite du comportement insupportable de Katherine, Mike lui avoue qu'il a toujours aimé Susan même quand ils étaient ensemble. Celle-ci finit par avoir une dépression nerveuse. Une nouvelle famille, Angie, Nick et Danny Bolen, emménage dans l'ancienne maison de Mary Alice, emmenant avec eux un nouveau secret.
La septième saison débute par le retour de Paul Young à Wisteria Lane et l'arrivée de Renee Perry, une ancienne amie de Lynette, qui semble avoir un lien avec Tom.
Après son divorce avec Orson, Bree trouve un nouvel amour dans sa vie : Keith, son entrepreneur. Susan et Mike emménagent dans un petit appartement et elle rencontre Maxine, la propriétaire. Celle-ci possède un site internet qui propose aux femmes au foyer de l'immeuble de faire un show en sous-vêtements.
Pendant ce temps, Carlos apprend que Juanita n'est pas sa fille biologique. Il décide de ne pas en parler à Gabrielle, mais elle finit par le découvrir. Ils retrouvent leur vraie fille, Grace, et Gabrielle développe une affection très profonde pour elle.
Paul, remarié avec Beth, achète plusieurs maisons dans le quartier pour assouvir sa vengeance.
Susan tombe malade et doit subir une greffe de rein pour espérer revivre normalement. C'est finalement Beth qui se suicide et lui donne son rein. On apprend aussi que le beau-père de Gabrielle revient pour lui faire du mal alors que tout le monde le croyait mort.
Le meurtre du beau-père de Gabrielle a des conséquences et des répercussions sur les habitants de Wisteria Lane qui ont participé à sa couverture. Tandis que Carlos sombre dans l'alcool, Bree essaye tant bien que mal de cacher le crime et ainsi de faire en sorte que les moindres traces soient dissimulées. Susan, quant à elle, est la plus touchée et plonge dans une culpabilité incontrôlable. Mais un mystérieux inconnu envoie des lettres de menaces et l'amitié des Housewives, instable, finit par voler en éclats.
Lynette et Tom Scavo se séparent et ce dernier commence à sortir avec une autre femme, Jane.
Ben Faulkner, le nouveau voisin, s'installe dans l'ancienne maison de Katherine, et Renee fait tout pour lui mettre le grappin dessus. Ben doit emprunter de l'argent à un usurier, que Renee remboursera.
L'étau se resserre sur Bree, qui doit comparaître en justice pour le meurtre du beau-père de Gabrielle, après avoir collectionné les conquêtes d'un soir.