Beth Harmon est le personnage principale de la série.Il est fortement inspiré du joueur d’échecs Bobby Fischer selon le spécialiste Dylan Loeb McClain, qui observe dans The New York Times les troublantes similitudes entre les deux, notamment dans le style de jeu agressif, et dans certains mouvements (face à une "défense sicilienne", les deux choisissent de répliquer par l’attaque "Fischer-Sozin"). Mieux, comme Beth Harmon, Bobby Fischer fut sacré champion du monde d’échecs en venant à bout d’un grand maître russe (Boris Spassky), en 1972, en pleine guerre froide. Tout au loin de cette série nous allons suivre son parcours personnel mais aussi professionnel dans le monde des échecs. Ce personnage est interprété par la célèvre Anya Taylor-Joy, connu notamment pour avoir joué dans le film "Split".
Harry Beltik
L'un des personnages secondaires est Harry Beltik. Il s'agit d'un joueur d’échecs amateur américain, tenant du titre de champion du Kentucky lorsque Beth Harmon l’affronte, et le bat, dans l’épisode 2.
Initialement très sûr de lui, il arbore un air méprisant vis-à-vis de Beth. Il change totalement d’attitude dans les épisodes suivants, reconnaissant sa supériorité : il lui apporte des livres et lui sert d’entraîneur et de secondant.
L'acteur qui interprète Harry Beltik dans Le Jeu de la Dame se nomme Harry Melling, l'acteur, est connu à l'international pour un rôle bien particulier : celui de Dudley Dursley dans la série de films Harry Potter.
En jouant dans ce film, Harry Melling souhaitait se débarrasser de l'acteur enfantin et commencer une nouvelle carrière.
Benny Watts
Autre personnage secondaire : Benny Watts qui est un joueur d’échecs américain. Il est champion des États-Unis lorsque Beth Harmon l’affronte dans l’épisode 3. Elle perd contre lui, mais comme il avait un point de retard à ce stade de la compétiiton, Benny et Beth sont déclarés co-champions.
Extraverti, portant toujours un couteau sur lui, il impressionne Beth lors de leur première rencontre. Cependant, elle remporte la deuxième partie qui les oppose. Par la suite, il devient l’entraîneur de Beth et son amant, puis son secondant lors du tournoi de Moscou 1968.
Son interprète, Thomas Brofie-Sangster est un acteur de trente ans (qui fait parfois plus jeune que son âge suivant les rôles qu'il interprète). L'Il a commencé sa carrière à l'âge de 11 ans avec la BBC.
Mr. Shaibel
Monsieur Shaibel, de son vrai prénom William Shaibel, est l’agent d’entretien de l’orphelinat de Methuen. Cet orphelinat est celui dans lequel le personnage principal Beth Harmon grandit. Il jouait seul aux echecs jusqu'au jour où Beth a commencé à s'y interreser.
Il commence alors a lui enseigner les échecs en commençant pas lui apprendre les bases malgrés le fait que cela ne soit pas autorisé par la directrice. Face à son évlution et sa progression rapide;, il décide alors de la présenter à M. Ganz afin que celui-ci lui fasse rencontrer d’autreus joueurs plus forts.
Par la suite sa carrière débute, et Mr Shaibel commence alors a collectionner les articles de journaux dédiés à Beth. Face à son soutiens et au fait que Beth ait découvert les échecs grâce à lui, elle décide de lui dédier son tournoi de Moscou 1968.
