Amie de Monica au lycée, elle est issue d'une famille aisée, qu'elle abandonne dans le premier épisode après avoir quitté son fiancé devant l'autel. Elle a pour colocataires successifs Monica, Phoebe, Joey, Ross et Chandler. Elle entretient une relation compliquée avec Ross, qui est brièvement son époux et dont elle a une fille, Emma. Après avoir longtemps été serveuse au café Central Perk, elle se lance dans le monde de la mode et travaille chez Bloomingdale's, puis chez Ralph Lauren. Lors de la dernière saison on lui offre un travail à Louis Vuitton mais pour cela elle doit déménager à Paris. Elle finit par refuser pour être avec Ross.
Sœur de Ross et anciennement obèse, toujours maniaque de l'ordre et de la propreté, elle devient chef cuisinier dans différents restaurants, dont l'Alessandro. Après avoir partagé son appartement avec Phoebe, elle devient la colocataire de Rachel. Monica a une relation avec Richard Burke, un ami de longue date de sa famille, de vingt-et-un ans son aîné. Ils ont une forte et longue relation jusqu'à ce que Richard avoue qu'il ne souhaite plus avoir d'enfants, au grand dam de Monica. Elle épouse Chandler, avec qui elle adopte des jumeaux : Jack et Erica, Jack est le prénom du père de Monica et Erica est le prénom de leur mère biologique. Elle emménage en périphérie de New York avec son mari et ses enfants dans l'ultime épisode.
Ancienne colocataire de Monica, elle est brièvement la colocataire de Rachel avant que son appartement ne brûle. Son passé semble agité : elle a vécu dans la rue après le suicide de sa mère et son père s'est enfui. Elle a une sœur jumelle, Ursula, avec qui elle ne s'entend pas et un demi frère, Frank junior. D'un naturel cependant joyeux et anticonformiste, elle est masseuse et chanteuse amatrice au Central Perk. Elle est connue pour sa chanson Smelly Cat. Elle est la mère porteuse des triplés de son frère et d'Alice nommé Frank Jr Jr, Leslie et Chandler. Phoebe a trois relations sérieuses : David, un scientifique, avec qui elle rompt quand il déménage à Minsk pour y faire des recherches ; Gary, un policier dont elle a trouvé l'insigne ; et Mike Hannigan, un pianiste avec qui elle se marie dans la dernière saison.
Frère de Monica et ami de Chandler depuis l'université. Il est paléontologue, métier qui le passionne mais qui ennuie profondément ses amis. Il est marié et divorcé trois fois : avec Carol, une lesbienne avec qui il a un fils, Ben ; puis avec Emily, une anglaise avec qui il entretient une relation de quelques mois qui débouche sur un mariage lors duquel il prononce le mauvais prénom à l'autel ; enfin avec Rachel, épousée lors d'une cuite à Las Vegas. Après leur divorce, Ross et Rachel ont ensemble une fille, Emma, avant de se remettre ensemble à la fin de la série.
Colocataire de Joey dans les premières saisons, c'est un ami de longue date de Ross, dont il épouse la sœur, Monica. Même après son mariage, il est souvent l'objet de malentendus concernant ses orientations sexuelles, en raison de son attitude jugée peu virile. Il exerce un métier ennuyeux, à l'intitulé imprécis (on sait tout juste qu'il travaille dans la « reconfiguration de données » et la « facturation statistique »), avant de se réorienter dans la publicité. Son père est une femme trans meneuse de revue à Las Vegas et sa mère écrit des best-sellers érotiques. Depuis le divorce de ses parents, il utilise l'humour sarcastique comme arme de défense. Il assiste à la séparation de ses parents jeune. Il semble appartenir à une famille aisée et fréquente un lycée privé pour garçons. Il a pendant longtemps un problème avec le mariage et le fait d'avoir des enfants, mais finit par en avoir envie lors de sa relation avec Monica. Ils adoptent deux enfants : Jack Bing, nommé d'après son grand père maternel et Erica Bing, nommée d'après la mère biologique des jumeaux.
Colocataire de Chandler, son meilleur ami, puis de Rachel, avec laquelle il a une brève liaison. Issu d'une famille italo-américaine nombreuse, il exerce le métier d'acteur sans faire preuve d'un grand talent. Le sommet de sa carrière est le rôle du Dr. Drake Ramoray dans le soap opera Les Jours de notre vie (Days of our lives). Bien qu'il ne soit pas très intelligent, il accumule les conquêtes féminines, auxquelles il ne s'attache d'ailleurs que très rarement. Il a tout de même, brièvement, le béguin pour Rachel.