En janvier 1954, Samuel M. Kootz, le marchand d'art de Picasso aux États-Unis, contacte Soulages et organise dans sa galerie new-yorkaise sa première exposition personnelle Outre-Atlantique. L'année suivante, le peintre participe à la première documenta à Cassel en Allemagne.
En décembre 1957, il transfère son atelier au n°48 de la rue Galande, dans le quartier de la Sorbonne, où il reçoit de nombreux artistes et collectionneurs. Il se remet à la gravure (exposition personnelle de gouaches et gravures organisées par Heinz Berggruen à Paris) et part pour la première fois à New York, où il rencontre de nombreux peintres américains (William Baziotes, Adolph Gottlieb, Willem de Kooning, Franz Kline, Robert Motherwell ou encore Mark Rothko, avec qui il se lie d'amitié).
En 1960 ont lieu ses premières expositions rétrospectives dans la galerie de Hanovre (la Kestnergesellschaft), le musée de Essen (musée Folkwang), en 1961 au Kunsthaus de Zurich et au musée municipal de La Haye, en 1966 au musée des Beaux-Arts de Houston. En 1963, il participe à la septième Biennale de São Paulo, l'un des trois principaux événements du circuit international de l'art. De nombreuses autres expositions suivent, notamment en 1968 au musée d'art contemporain de Montréal ou celle qu'organise de manière itinérante en France André Parinaud, Trente créateurs, en 1975-1976 aux côtés de Pierre Alechinsky, Olivier Debré, Hans Hartung, François Heaulmé, Roberto Matta, Zoran Mušič et Édouard Pignon.
En 1965, à la demande du musée Suermondt-Ludwig d'Aix-la-Chapelle, Soulages réalise son premier vitrail, mosaïque de verres éclatés offrant un dégradé de bleu qui « crée des différences de lumière et de couleur ».
En 1968, il crée une œuvre murale en céramique commandée par les propriétaires du One Oliver Plaza, un immeuble à Pittsburgh. Composée de 294 carreaux de céramique formés à la main (28 × 28 cm), la pièce monumentale (3,92 × 6,16 m) est réalisée avec Jean Mégard (à Puyricard). Intitulée 14 mai 1968, elle prend place dans le hall du building (en 2010, la pièce est restaurée et réinstallée dans la Soulages Gallery du Butler Institute of American Art de Youngstown dans l'Ohio).
Lors des Jeux olympiques de Munich en 1972, Soulages est retenu parmi les « meilleurs artistes de l'époque » pour réaliser une affiche. Entre le printemps 1972 et le début de 1974, Soulages ne peint pas, première longue pause dans son œuvre sur toile. Il se remet à l'eau-forte, à la lithographie et aborde pour la première fois la sérigraphie.
Au printemps 1974, il aménage son nouvel atelier au no 14 de la rue Saint-Victor (quartier Saint-Victor), au deuxième étage d'un immeuble du xviiie siècle.
En février 1978, il fait partie des membres fondateurs du Comité des intellectuels pour l'Europe des libertés.